Nowe badania dają nadzieje pacjentkom z rakiem piersi

Brytyjscy naukowcy zauważyli, że lek o nazwie JQ1 spowalnia rozrost jednego z najbardziej agresywnych nowotworów złośliwych (ang. TNBC – triple negative breast cancer). Celem działania leku jest powstrzymywanie adaptacji komórek rakowych do trudnych warunków. W tym przypadku chodzi o przystosowywanie się do braku tlenu (niedotlenienia). Jest to ważne dlatego, że komórki nowotworu pod wpływem złych warunków zmieniają swoje cechy biologiczne i stają się oporne na leczenie.

JQ1 a mechanizm działania w raku piersi TNBC

JQ1 już wcześniej był wykorzystywany do walki z rakiem, jednak w przypadku tego odkrycia kluczowa jest jego rola w modyfikowaniu odpowiedzi komórek raka na niedobór tlenu. Jego zadaniem jest powstrzymywanie nowotworu przed zmuszaniem organizmu do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, zaopatrujących jego komórki w natlenowaną krew.

Okazuje się, że JQ1 skutecznie zmienia działanie 44% genów indukowanych niedotlenieniem, w tym genu CA9. Lek powstrzymuje wiązanie czynników transkrypcyjnych (HIF-alfa, HIF-beta) z częściami genu odpowiedzialnymi za odpowiedź na niedotlenienie. Dzięki temu nowotwór staje się niedożywiony, nie może się rozrastać i tworzyć przerzutów.

W modelach laboratoryjnych potwierdzono, że JQ1 hamuje zdolność komórek nowotworowych do migracji i tworzenia nowych naczyń krwionośnych, co ogranicza rozwój przerzutów. Badacze podkreślają, że ten mechanizm może być szczególnie istotny w przypadku guzów agresywnych i szybko rosnących, które zwykle wykazują dużą odporność na klasyczną chemioterapię.

Najważniejsze efekty działania JQ1:

• Powstrzymywanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych
• Zmiana aktywności 44% genów związanych z hipoksją
• Hamowanie wiązania czynników HIF z DNA
• Ograniczenie migracji komórek nowotworowych
• Redukcja możliwości powstawania przerzutów

Wpływ na angiogenezę i super-enhancery

Oprócz wpływu na angiogenezę, JQ1 oddziałuje również na tak zwane super-enhancery – kluczowe obszary DNA sterujące ekspresją wielu genów zaangażowanych w utrzymywanie „tożsamości” komórek nowotworowych. Dzięki temu hamuje nie tylko wzrost, lecz także zdolność komórek do przystosowania się do zmiennych warunków mikrośrodowiska guza.

Hamowanie super-enhancerów może ograniczać rozwój mechanizmów oporności na leczenie, które w innych terapiach często prowadzą do nawrotów choroby. To sprawia, że badania nad JQ1 i jego pochodnymi mają potencjalnie duże znaczenie w onkologii molekularnej.

Postępy badań nad inhibitorami i degraderami BET

JQ1 pozostaje związkiem badawczym stosowanym w laboratoriach, a nie lekiem klinicznym. W terapii potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) jego działanie – blokowanie genów indukowanych niedotlenieniem, w tym CA9, poprzez zakłócanie interakcji czynników HIF z DNA – jest obecnie przenoszone na nowsze inhibitory lub degradery białek BET (np. birabresib, BMS-986158, ZEN003694).

Wczesne badania kliniczne z tymi lekami, również w połączeniach z immunoterapią czy inhibitorami szlaku MEK, prowadzone w 2024–2025 r., dają na razie mieszane wyniki: część wykazuje ograniczoną skuteczność lub niekorzystny profil korzyść–ryzyko, inne są w fazie wstępnej i nadal trwają. Oznacza to, że choć mechanizm odkryty dla JQ1 jest potwierdzony, jego praktyczne zastosowanie wymaga dalszych, wieloetapowych badań.

Nowe kombinacje terapeutyczne

Najnowsze doniesienia wskazują także na potencjał łączenia inhibitorów BET z terapiami celowanymi w inne szlaki molekularne, takie jak CDK4/6, PARP czy szlaki metaboliczne. Wstępne dane sugerują, że takie kombinacje mogą zwiększyć wrażliwość komórek TNBC na leczenie i zmniejszyć ryzyko nawrotów, ale potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania kliniczne, aby potwierdzić te obserwacje.

Badacze zwracają również uwagę na rozwój nowej klasy związków – degraderów BET (tzw. PROTAC), które zamiast blokować białko, kierują je do degradacji w komórce. Pierwsze wyniki in vitro i in vivo sugerują, że takie podejście może przynieść silniejsze i bardziej trwałe efekty terapeutyczne niż klasyczne inhibitory.

Najważniejsze kierunki dalszych badań:

• Łączenie inhibitorów BET z immunoterapią
• Testy połączeń z inhibitorami MEK, CDK4/6 i PARP
• Rozwój i doskonalenie technologii PROTAC
• Badania nad wpływem na szlaki metaboliczne
• Ocena skuteczności w dużych badaniach klinicznych

Znaczenie odkrycia dla pacjentek i przyszłe perspektywy leczenia TNBC

Potrójnie ujemny rak piersi to jedna z najtrudniejszych postaci nowotworu piersi do leczenia, ponieważ komórki tego typu nie mają receptorów estrogenowych, progesteronowych ani HER2. Ogranicza to możliwości zastosowania standardowych terapii hormonalnych czy leków anty-HER2, co sprawia, że chemioterapia jest dotychczas główną metodą leczenia. Odkrycia dotyczące JQ1 i inhibitorów BET wnoszą nadzieję na poszerzenie wachlarza skutecznych terapii w przyszłości.

Eksperci podkreślają, że pomimo braku bezpośredniego zastosowania klinicznego JQ1, zrozumienie jego mechanizmu działania dostarcza cennych wskazówek do tworzenia nowych leków. W szczególności modulowanie odpowiedzi komórek nowotworowych na niedotlenienie może okazać się kluczem do ograniczenia wzrostu i zdolności przerzutowych nowotworów piersi i innych guzów litych.

Perspektywy onkologii spersonalizowanej

Trwające badania nad kombinacjami terapii, w tym z immunoterapią oraz inhibitorami kluczowych szlaków sygnałowych, mogą w nadchodzących latach znacząco zmienić standardy leczenia. Choć droga do rutynowego stosowania takich terapii jest jeszcze długa, aktualne wyniki otwierają nowe, obiecujące kierunki rozwoju onkologii spersonalizowanej.

W miarę postępu badań klinicznych można oczekiwać pojawienia się terapii lepiej dostosowanych do profilu genetycznego i metabolicznego poszczególnych pacjentek, co zwiększy skuteczność leczenia i zmniejszy działania niepożądane.